Deze website is alleen bedoeld voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in Nederland.  

Reblozyl® (luspatercept) is goedgekeurd door de Europese Commissie. De registratiestatus en goedgekeurde productinformatie van Reblozyl kunnen van land tot land verschillen.  

BELANGRIJK: De informatie op deze website is gebaseerd op de samenvatting van de productkenmerken (SmPC).

De informatie op deze website is bedoeld voor gebruik door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die geneesmiddelen mogen voorschrijven en verstrekken en daarom over specifieke wetenschappelijke kennis moeten beschikken en de juiste opleiding moeten hebben genoten om de informatie op deze website juist te interpreteren. 

 U kunt u authenticeren via Medi-Access

Medi-Access login
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) voordat u Reblozyl voorschrijft.

DOSERING EN TOEDIENING

Starten met de behandeling

De behandeling met Reblozyl dient te worden gestart en gecontroleerd onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van hematologische aandoeningen.1

STARTEN1:

  • Bij elke toediening van Reblozyl dient eerst de hemoglobinewaarde (Hb-waarde) te worden bepaald. In het geval dat er voorafgaand aan de toediening van Reblozyl een transfusie van rode bloedcellen (RBC-transfusie) heeft plaatsgevonden, moet er bij de toediening gebruik worden gemaakt van het Hbgehalte dat voorafgaand aan de transfusie is bepaald.
  • De gereconstitueerde oplossing van Reblozyl dient om de drie weken subcutaan te worden geïnjecteerd (in de bovenarm, dij of buik).
  • Het wordt aanbevolen om maximaal 1,2 ml oplossing van Reblozyl per injectieplaats toe te dienen. Als het gereconstitueerde volume groter is dan 1,2 ml, verdeel dit volume dan in meerdere doses en dien de oplossing op meerdere injectieplaatsen toe.
  • Wanneer een geplande injectie wordt uigesteld of wanneer deze gemist is, dien dan Reblozyl zo snel mogelijk toe en vervolg de behandeling met een interval van minstens 3 weken tussen twee toedieningen.
  • De aanvangsdosis hoeft niet te worden aangepast bij:
    • Oudere patiënten
    • Patiënten met een leverfunctiestoornis en een totaal bilirubinegehalte > bovengrens van normaal (ULN) en/of een alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase <3 x ULN.
    • Patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie (berekende glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <90 en ≥30 ml/min/1,73 m2).

MONITOREN1:

  • Als het Hb gedurende minstens 3 weken zonder transfusie ≥11,5 g/dl is, dient de toediening te worden uitgesteld totdat het Hb ≤11 g/dl is. Als er tegelijkertijd ook sprake is van een snelle toename van het Hb (>2 g/dl binnen 3 weken zonder transfusie), dient te worden overwogen om de dosis na de uitgestelde toediening met één stap te verlagen (minimaal 0,8 mg/kg).
  • Bij een toename van het Hb van >2 g/dl binnen 3 weken behandeling met Reblozyl zonder transfusie, moet de dosis van Reblozyl met één dosisniveau worden verlaagd. De dosis dient niet te worden verlaagd tot onder de 0,8 mg/kg.
  • Als aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger blijven optreden, dient de behandeling te worden uitgesteld totdat de toxiciteit is verdwenen of terug is op het uitgangsniveau. Na een dosisuitstel dient de patiënt volgens de richtlijn voor vermindering van dosering op een eerdere dosering of een verlaagde dosering te worden gestart.
  • Bij verlies van de respons op Reblozyl onderzoek oorzakelijke factoren (bijv. een bloedingsvoorval). Als de gebruikelijke oorzaken voor verlies van de hematologische respons zijn uitgesloten, dient een verhoging van de dosering te worden overwogen. 

INDIVIDUALISEREN1:

  • De behandeling met Reblozyl wordt afgestemd op de respons van de patiënt. Het kan nodig om de dosering aan te passen voor een juiste balans tussen werkzaamheid en veiligheid.
The Starting Dose With Reblozyl Is 1.0 Mg/Kg Administered Subcutaneously Every 3 Weeks

Starten1

  • De aanbevolen aanvangsdosis is 1,0 mg/kg en wordt
    om de 3 weken subcutaan toegediend
  • Bij elke toediening van Reblozyl dient eerst de hemoglobinewaarde (Hb-waarde) te worden bepaald.
When Starting Reblozyl, Monitor For Treatment-Related Grade 3 Or Higher Adverse Reactions And For Loss Of Clinical Benefit

Monitoren1

  • Als de toediening moet worden uitgesteld of in het geval van verlies van respons, dient het Hb en op bijwerkingen te worden gecontroleerd
Dosing With Reblozyl Is Customized By Patient Response; Dosing Modifications May Be Needed

Individualiseren1

  • De behandeling dient te worden afgestemd op de respons van de patiënt; het kan nodig zijn om de dosering aan te passen

Het kan nodig zijn om de dosering aan te passen voor een compromis tussen

werkzaamheid en veiligheid1

Instelling op behandeling met Reblozyl

De behandeling met Reblozyl dient te worden gestart en gecontroleerd onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van hematologische aandoeningen.1

The Starting Dose With Reblozyl Is 1.0 Mg/Kg Administered Subcutaneously Every 3 Weeks

Starten1

  • Bij elke toediening van Reblozyl dient eerst de hemoglobinewaarde (Hb-waarde) te worden bepaald. In het geval dat er voorafgaand aan de toediening van Reblozyl een transfusie van rode bloedcellen (RBC-transfusie) heeft plaatsgevonden, moet er bij de toediening gebruik worden gemaakt van het Hbgehalte dat voorafgaand aan de transfusie is bepaald. 
  • De gereconstitueerde oplossing van Reblozyl dient om de drie weken subcutaan te worden geïnjecteerd (op de bovenarm, dij of buik).
  • Het wordt aanbevolen om maximaal 1,2 ml oplossing van Reblozyl per injectieplaats toe te dienen. Als het gereconstitueerde volume groter is dan 1,2 ml, verdeel dit volume dan in meerdere doses en dien de oplossing op meerdere injectieplaatsen toe.
  • Wanneer een geplande injectie wordt uigesteld of wanneer deze gemist is, dien dan Reblozyl zo snel mogelijk toe en vervolg de behandeling met een interval van minstens 3 weken tussen twee toedieningen.
  • De aanvangsdosis hoeft niet te worden aangepast bij:
    • oudere patiënten
    • patiënten met een leverfunctiestoornis en een totaal bilirubinegehalte > bovengrens van normaal (ULN) en/of een alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase <3 x ULN
    • patiënten met een milde tot matige nierinsufficiëntie (berekende glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <90 en ≥30 ml/min/1,73 m2).
When Starting Reblozyl, Monitor For Treatment-Related Grade 3 Or Higher Adverse Reactions And For Loss Of Clinical Benefit

Monitoren1

  • Als het Hb gedurende minstens 3 weken zonder transfusie ≥ 11,5 g/dl is, dient de toediening te worden uitgesteld totdat het Hb ≤ 11 g/dl is. Als er tegelijkertijd ook sprake is van een snelle toename van het Hb (> 2 g/dl binnen 3 weken zonder transfusie), dient te worden overwogen om de dosis na de uitgestelde toediening met één stap te verlagen (minimaal 0,8 mg/kg).
  • Bij een toename van het Hb van >2 g/dl binnen 3 weken behandeling met Reblozyl zonder transfusie, moet de dosis van Reblozyl met één dosisniveau worden verlaagd. De dosis dient niet te worden verlaagd tot onder de 0,8 mg/kg. 
  • Als aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger blijven optreden, dient de behandeling te worden uitgesteld totdat de toxiciteit is verdwenen of terug is op het uitgangsniveau. Na een dosisuitstel dient de patiënt volgens de richtlijn voor vermindering van dosering op een eerdere dosering of een verlaagde dosering te worden gestart.
  • Bij verlies van de respons op Reblozyl onderzoek oorzakelijke factoren (bijv. een bloedingsvoorval). Als de gebruikelijke oorzaken voor verlies van de hematologische respons zijn uitgesloten, dient een verhoging van de dosering te worden overwogen. 
Dosing With Reblozyl Is Customized By Patient Response; Dosing Modifications May Be Needed

Individualiseren1

  • De behandeling met Reblozyl wordt afgestemd op de respons van de patiënt. Het kan nodig om de dosering aan te passen voor een juiste balans tussen werkzaamheid en veiligheid.

Referenties:

1. Reblozyl® (luspatercept) samenvatting van de productkenmerken.

Aanpassing van de dosering

De behandeling met Reblozyl wordt afgestemd op de respons van de patiënt. De aanbevolen aanvangsdosis van Reblozyl is 1,0 mg/kg en wordt eenmaal om de 3 weken toegediend.1

VERHOGING VAN DE DOSIS1:

  • Overweeg om de dosis te verhogen bij patiënten bij wie bij de huidige dosis na 2 achtereenvolgende toedieningen (6 weken) niet tot een afname van de RBC-transfusiebehoefte heeft geleid.
  • Bij patiënten die bij de aanvangsdosis van 1,0 mg/kg niet op de behandeling reageren (een respons wordt gedefinieerd als een afname van de RBC-transfusiebehoefte van minstens een derde na ≥ 2 achtereenvolgende doses [6 weken]), dient de dosis te worden verhoogd tot 1,25 mg.
  • De dosering dient niet tot boven de maximale dosering van 1,25 mg/kg om de 3 weken te worden verhoogd. 3 weeks.
  • Als patiënten niet meer op de behandeling met Reblozyl reageren, dienen de oorzakelijke factoren (bijv. een bloedingsvoorval) te worden beoordeeld. Als de gebruikelijke oorzaken voor verlies van de hematologische respons zijn uitgesloten, dient te worden overwogen om de dosis met betrekking tot de betreffende indicatie zoals hierboven is beschreven te verhogen voor de betreffende indicatie die wordt behandeld. 

VERLAGING VAN DE DOSIS1:

  • Als het Hb binnen 3 weken zonder transfusie met ≥2 g/dl toeneemt, dient de dosis van Reblozyl met één dosisniveau te verlaagd.1
  • Als het Hb gedurende minstens 3 weken zonder transfusie ≥ 1,5 g/dl is, dient de toediening te worden uitgesteld totdat het Hb ≤11 g/dl is. 
  • Als er daarbij ook een snelle toename van het Hb is (>2 g/dl binnen 3 weken zonder transfusie), dient na uitstel van de toediening te worden overwogen om de dosis met één stap te verlagen (minimaal 0,8 mg/kg)
  • De dosis dient niet te worden verlaagd tot onder 0,8 mg/kg.

BEËINDIGING1:

  • De behandeling met Reblozyl dient te worden beëindigd als de transfusiebehoefte bij een patiënt na 9 weken behandeling (3 doses) met de maximale dosis niet is verminderd en niet kan worden verklaard waarom de patiënt niet op de behandeling reageert (bijv. door een bloeding, een operatieve ingreep, bijkomende ziekte). Daarnaast dient de behandeling te allen tijde bij onaanvaardbare toxiciteit te worden beëindigd.

Bij Reblozyl kan de dosering in stappen worden verhoogd om bij een individuele patiënt het gewenste behandelingsresultaat te verkrijgen1

VERHOGING VAN DE DOSIS1

Reblozyl Offers Stepwise Dose Increases in ß-Thalassemia To Achieve Individual Patient Response
De dosering dient niet tot boven de maximale dosering van 1,25 mg/kg om de 3 weken te worden verhoogd.1

VERLAGING VAN DE DOSIS1

VERLAGING VAN DE DOSIS BIJ β-THALASSEMIE1
Huidige dosis  Dosisverlaging 
1,25 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg

De dosis dient niet te worden verlaagd tot onder de 0,8 mg/kg. 

BEËINDIGING1

De behandeling met Reblozyl dient te worden beëindigd

als de transfusiebehoefte bij een patiënt na 9 weken behandeling (3 doses) met de maximale dosis niet is verminderd1

Aanpassing van de dosering

De behandeling met Reblozyl wordt afgestemd op de respons van de patiënt. De aanbevolen aanvangsdosis van Reblozyl is 1,0 mg/kg en wordt eenmaal om de 3 weken toegediend.1

Bij Reblozyl kan de dosering in stappen worden verhoogd om bij een individuele patiënt het gewenste behandelingsresultaat te verkrijgen1

Reblozyl Offers Stepwise Dose Increases in ß-Thalassemia To Achieve Individual Patient Response

De dosering dient niet tot boven de maximale dosering van 1,25 mg/kg om de 3 weken te worden verhoogd.1

VERHOGING VAN DE DOSIS 1:

  • Overweeg om de dosis te verhogen bij patiënten bij wie bij de huidige dosis na 2 achtereenvolgende toedieningen (6 weken) niet tot een afname van de RBC-transfusiebehoefte heeft geleid. 
  • Bij patiënten die bij de aanvangsdosis van 1,0 mg/kg niet op de behandeling reageren (een respons wordt gedefinieerd als een afname van de RBC-transfusiebehoefte van minstens een derde na ≥ 2 achtereenvolgende doses [6 weken]), dient de dosis te worden verhoogd tot 1,25 mg. 
  • De dosering dient niet tot boven de maximale dosering van 1,25 mg/kg om de 3 weken te worden verhoogd.
  • IAls patiënten niet meer op de behandeling met Reblozyl reageren, dienen de oorzakelijke factoren (bijv. een bloedingsvoorval) te worden beoordeeld. Als de gebruikelijke oorzaken voor verlies van de hematologische respons zijn uitgesloten, dient te worden overwogen om de dosis met betrekking tot de betreffende indicatie zoals hierboven is beschreven te verhogen voor de betreffende indicatie die wordt behandeld. 

VERLAGING VAN DE DOSIS1:

  • Als het Hb binnen 3 weken zonder transfusie met ≥2 g/dl toeneemt, dient de dosis van Reblozyl met één dosisniveau te verlaagd.1
  • Als het Hb gedurende minstens 3 weken zonder transfusie ≥ 11,5 g/dl is, dient de toediening te worden uitgesteld totdat het Hb ≤11 g/dl is. 
  • Als er daarbij ook een snelle toename van het Hb is (>2 g/dl binnen 3 weken zonder transfusie), dient na uitstel van de toediening te worden overwogen om de dosis met één stap te verlagen (minimaal 0,8 mg/kg). 
  • De dosis dient niet te worden verlaagd tot onder 0,8 mg/kg.

BEËINDIGING1:

  • De behandeling met Reblozyl dient te worden beëindigd als de transfusiebehoefte bij een patiënt na 9 weken behandeling (3 doses) met de maximale dosis niet is verminderd en niet kan worden verklaard waarom de patiënt niet op de behandeling reageert (bijv. door een bloeding, een operatieve ingreep, bijkomende ziekte). Daarnaast dient de behandeling te allen tijde bij onaanvaardbare toxiciteit te worden beëindigd.
VERLAGING VAN DE DOSIS BIJ β-THALASSEMIE
Huidige dosis  Dosisverlaging
1,25 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg

Referenties:

1. Reblozyl® (luspatercept) samenvatting van de productkenmerken.

VERHOGING VAN DE DOSIS1

 

 width=

 

De dosering dient niet tot boven de maximale dosering van 1,25 mg/kg om de 3 weken te worden verhoogd.1

Bereiding en toediening

De reconstitutie1

Reblozyl moet voorafgaand aan toediening voorzichtig worden gereconstitueerd. De oplossing dient niet krachtig te worden geschud.

Er dient een juist aantal flacons te worden gereconstitueerd om de gewenste dosis te bereiden. Er moet voor de reconstitutie een spuit met een geschikte schaalverdeling worden gebruikt om te zorgen voor een nauwkeurige dosering.

Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg Reblozyl. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschrifte.1

De toedienings-en reconstitutiehandleiding downloaden. In deze handleiding staat alle informatie die hier beschikbaar is, met daarnaast de volledige beschrijving van de reconstitutiestappen voor Reblozyl en informatie over bewaring.

Voorbeeldberekening voor subcutane toediening van Reblozyl1
  • Gemiddelde volwassen man van 30 jaar met een gewicht van 89 kg.
  • 1 mg Reblozyl per 1 kg = aanvangsdosis van 89 mg.

Reblozyl is beschikbaar in 2 sterktes in flacons
met één dosis voor reconstitutie1

Reblozyl wordt geleverd als gelyofiliseerd poeder dat voorafgaand aan gebruik moet worden gereconstitueerd.
ER DIENT BIJ RECONSTITUTIE VAN REBLOZYL WATER VOOR INJECTIES (WFI) TE WORDEN GEBRUIKT1:
25 mg flacon Na reconstitutie met 0,68 ml WFI levert elke flacon met één dosis van 25 mg minstens 0,5 ml met 50 mg/ml Reblozyl op. 
75 mg flacon Na reconstitutie met 1,6 ml WFI levert elke flacon met één dosis van 75 mg minstens 1,5 ml met 50 mg/ml Reblozyl op. 

Voorbeeldberekening voor subcutane toediening van Reblozyl1

TOTALE VOLUME VAN EEN GERECONSTITUEERDE 50 MG/ML OPLOSSING DAT NODIG IS VOOR TOEDIENING VAN 89 MG: 1,78 ML 
(Gemiddelde volwassen man van 30 jaar met een gewicht van 89 kg) 
AANTAL INJECTIEFLACONS  REBLOZYL CONCENTRATIE NA RECONSTITUTIE  HOEVEELHEID OPLOSSING DIE MOET WORDEN TOEGEDIEND MG IN OPLOSSING
1 75 mg flacon 75 mg/1,5 ml (50 mg/ml) Gebruik 1,5 ml 75 mg
1 25 mg flacon 25 mg/0,5 ml (50 mg/ml) Gebruik 0,28 ml 14 mg
  Totaal benodigde volume 1,78 ml  89 mg

In doses verdelen en toediening in het geval van gereconstitueerde volumes groter dan 1,2 ml: 

Injectie 1: 0,89 ml – op de bovenarm   Injectie 2: 0,89 ml – op de dij of buik

Toediening van Reblozyl1
  • Laat de oplossing voorafgaand aan toediening op kamertemperatuur komen voor een comfortabelere injectie.

Reblozyl wordt om de 3 weken subcutaan toegediend1

STAP 1
Controleer of de dosis voor de patiënt juist is1

Bereken het exacte totale toedieningsvolume dat nodig is voor de patiënt (zie de tabel met de voorbeeldberekening hierboven). 

STAP 2
Plan en tref voorbereidingen voor de injectie1

Trek het toedieningsvolume van de gereconstitueerde oplossing van Reblozyl langzaam uit de flacon(s) met één dosis op in een injectiespuit. 

Het aanbevolen maximale volume geneesmiddel per injectieplaats is 1,2 ml. Verdeel een dosis waarvoor een groter gereconstitueerd volume nodig is, in injecties met een gelijk volume en dien die op afzonderlijke locaties toe. 

Als er meerdere injecties nodig zijn, gebruik dan een nieuwe spuit en naald voor elke subcutane injectie. 

STAP 3
Subcutane toediening1

Laat de oplossing voorafgaand aan toediening op kamertemperatuur komen voor een comfortabelere injectie.

Dien de injectie(s) toe in de bovenarm, dij en/of buik. 

Steps For Administering Reblozyl

Dien niet meer dan 1 dosis uit een flacon toe.
Meng niet met andere geneesmiddelen.
Voeg ongebruikte delen uit de flacons niet samen.
Gooi het ongebruikte deel weg
.

Bereiding en toediening

Reblozyl is beschikbaar in 2 sterktes in flacons met één dosis voor reconstitutie1

Reblozyl wordt geleverd als gelyofiliseerd poeder dat voorafgaand aan gebruik moet worden gereconstitueerd. 

ER DIENT BIJ RECONSTITUTIE VAN REBLOZYL WATER VOOR INJECTIES (WFI) TE WORDEN GEBRUIKT1:
25 mg flacon Na reconstitutie met 0,68 ml WFI levert elke flacon met één dosis van 25 mg minstens 0,5 ml met 50 mg/ml Reblozyl op
75 mg flacon Na reconstitutie met 1,6 ml WFI levert elke flacon met één dosis van 75 mg minstens 1,5 ml met 50 mg/ml Reblozyl op

Reblozyl moet voorafgaand aan toediening voorzichtig worden gereconstitueerd. De oplossing dient niet krachtig te worden geschud.

Er dient een juist aantal flacons te worden gereconstitueerd om de gewenste dosis te bereiden. Er moet voor de reconstitutie een spuit met een geschikte schaalverdeling worden gebruikt om te zorgen voor een nauwkeurige dosering.

De toedienings-en reconstitutiehandleiding downloaden. In deze handleiding staat alle informatie die hier beschikbaar is, met daarnaast de volledige beschrijving van de reconstitutiestappen voor Reblozyl en informatie over bewaring.

Na reconstitutie bevat elke ml oplossing 50 mg Reblozyl. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.1

Voorbeeldberekening
voor subcutane 
toediening van Reblozyl1

  • Gemiddelde volwassen man van 30 jaar met een gewicht van 89 kg.
  • 1 mg Reblozyl per 1 kg = aanvangsdosis van 89 mg.
TOTALE VOLUME VAN EEN GERECONSTITUEERDE 50 MG/ML OPLOSSING DAT NODIG IS VOOR TOEDIENING VAN 89 MG: 1,78 ML1
AANTAL INJECTIEFLACONS  1 1
REBLOZYL 75 mg
flacon
25 mg
flacon
CONCENTRATIE NA RECONSTITUTIE  75 mg/1,5 ml
(50 mg/ml)
25 mg/0,5 ml
(50 mg/ml)
HOEVEELHEID OPLOSSING DIE MOET WORDEN TOEGEDIEND Gebruik 1,5 ml Gebruik 0,28 ml
MG IN OPLOSSING  75 mg 14 mg
  Totaal benodigde volume 1,78 ml 89 mg

In doses verdelen en toediening in het geval van gereconstitueerde volumes groter dan 1,2 ml: 

  • Injectie 1: 0,89 ml – op de bovenarm.
  • Injectie 2: 0,89 ml – op de dij of buik.

Toediening van Reblozyl

Reblozyl wordt om de 3 weken subcutaan toegediend

  • Laat de oplossing voorafgaand aan toediening op kamertemperatuur komen voor een comfortabelere injectie.
STAP 1

Controleer of de dosis voor de patiënt juist is1

Bereken het exacte totale toedieningsvolume dat nodig is voor de patiënt (zie de tabel met de voorbeeldberekening hierboven)

STAP 2

Plan en tref voorbereidingen voor de injectie1

Trek het toedieningsvolume van de gereconstitueerde oplossing van Reblozyl langzaam uit de flacon(s) met één dosis op in een injectiespuit.

Het aanbevolen maximale volume geneesmiddel per injectieplaats is 1,2 ml. Verdeel een dosis waarvoor een groter gereconstitueerd volume nodig is, in injecties met een gelijk volume en dien die op afzonderlijke locaties toe. 

Als er meerdere injecties nodig zijn, gebruik dan een nieuwe spuit en naald voor elke subcutane injectie.

STAP 3

Subcutane toediening1

Laat de oplossing voorafgaand aan toediening op kamertemperatuur komen voor een comfortabelere injectie.

Dien de injectie(s) toe in de bovenarm, dij en/of buik. 

Steps For Administering Reblozyl

Dien niet meer dan 1 dosis uit een flacon toe.

Meng niet met andere geneesmiddelen.

Voeg ongebruikte delen uit de flacons niet samen.

Gooi het ongebruikte deel weg.

Referenties:

1. Reblozyl® (luspatercept) samenvatting van de productkenmerken.

De website voor de

Austria Belgium U.S.A